Se han estudiado varios retinoides naturales y sintéticos entre ellos el Retinol para el tratamiento del envejecimiento.
Y muchos de ellos han mostrado una mejoría histológica y clínica, pero la mayoría de los estudios se han realizado en pacientes que presentan piel fotoenvejecida.
El envejecimiento de la piel es un complejo proceso biológico que consta de dos tipos, el envejecimiento intrínseco y fotoenvejecimiento .
El fotoenvejecimiento implica el envejecimiento prematuro de la piel que se produce debido a la exposición acumulativa a la radiación ultravioleta.
Tanto el cronológico como el fotoenvejecimiento tienen manifestaciones clínicamente diferenciables.
Acción de los Retinoides como moléculas antienvejecimiento
Entre los retinoides, la tretinoína es posiblemente el retinoide más potente y ciertamente el más investigado para la terapia de fotoenvejecimiento.
Aunque los retinoides son prometedores, las reacciones irritantes como ardor, la descamación o la dermatitis asociadas con la terapia con retinoides limitan su aceptación.
Este problema es más prominente con la tretinoína y el tazaroteno, mientras que otros retinoides son considerablemente menos irritantes.
Para minimizar estos efectos secundarios, se han desarrollado varios sistemas novedosos de administración de fármacos.
En particular, las nanopartículas han mostrado un buen potencial para mejorar la estabilidad, tolerabilidad y eficacia de retinoides como la tretinoína y el retinol.
Histología, bioquímica y fisiología de la piel
La piel es un órgano complejo con múltiples estructuras y tipos de células y se divide en tres capas: epidermis, dermis y tejido subcutáneo.
La epidermis está compuesta principalmente por queratinocitos, melanocitos productores de pigmento y células de Langerhans presentadoras de antígenos.
El colágeno tipo I es la proteína más abundante en el tejido conectivo de la piel.
Las otras proteínas de la matriz extracelular, que forman parte del tejido conectivo de la piel, son los colágenos (III, V y VII).
Las funciones de la piel incluyen la regulación del calor, la respuesta inmune, la síntesis bioquímica, la detección sensorial, la regulación de la absorción / pérdida de agua y electrolitos.
El estrato córneo formado a partir de corneocitos no viables juega el papel principal.
La queratina se alinea en las macrofibras disulfídicas entrecruzadas junto con la filagrina, el principal componente proteico del gránulo queratolítico.
Los lípidos laminares se acumulan en los espacios intercelulares, que son fuertemente hidrófobos.
La combinación de las células hidrófilas cornificadas con el material intercelular hidrófobo forma una barrera para las sustancias hidrófilas e hidrófobas externas.
Con la edad, el proceso de rejuvenecimiento natural de la piel se ralentiza drásticamente y la piel se vuelve más fina, seca y menos elástica.
Envejecimiento de la piel
El envejecimiento representa un desgaste biológico a nivel celular que resulta en una disminución de la capacidad de reserva y la capacidad para realizar funciones normales.
El envejecimiento es, pues, el resultado de un programa genético o de un reloj que se implanta en la estructura genética de cada especie.
También se debe recordar que el daño acumulativo a los genes y proteínas derivadas de los mismos, da como resultado una función comprometida y falla homeostática.
Esto lleva al organismo al envejecimiento prematuro y la muerte, que a su vez dependerá de sus sistemas de reparación.
El envejecimiento de la piel está influenciado por varios factores, entre ellos la genética, la exposición ambiental, cambios hormonales y procesos metabólicos.
Todos los factores juntos actúan sobre las alteraciones de la estructura, función y apariencia de la piel.
Sin embargo, la radiación solar ultravioleta es sin duda el factor principal responsable del envejecimiento de la piel.
Retinoides
Antecedentes
La importancia del retinol (vitamina A) se descubrió durante la Primera Guerra Mundial y la investigación posterior mostró que su deficiencia da lugar a xerosis e hiperqueratosis folicular.
El proyecto de medicamentos retinoides se lanzó en 1968 para sintetizar compuestos similares a la vitamina A mediante la manipulación química de su molécula.
Los retinoides finalmente se introdujeron en el tratamiento de las dermatosis, incluido el fotoenvejecimiento, hace más de tres décadas.
La familia de los retinoides comprende la vitamina A (retinol) y sus derivados naturales como el retinaldehído, el ácido retinoico y los ésteres de retinilo-
Tambien incluye una gran cantidad de derivados sintéticos.
El retinol es una molécula de 20 carbonos que consta de un anillo de ciclohexenilo, una cadena lateral con cuatro enlaces dobles y un grupo final de alcohol.
La oxidación del grupo terminal del alcohol en el retinol da como resultado la formación de un aldehído (retinaldehído todo trans o retinal).
Este puede oxidarse adicionalmente a un ácido carboxílico (ácido retinoico todo trans o tretinoína).
La vitamina A no puede ser sintetizada por el cuerpo; por lo tanto, debe suministrarse al cuerpo.
Naturalmente, está presente como ésteres de retinilo y betacaroteno.
Los ésteres de retinilo se convierten en retinol antes de ser absorbidos por el intestino y de nuevo a ésteres de retinilo para su almacenamiento en el hígado.
En el plasma, el retinol se une a las proteínas de unión al retinol plasmático.
Metabolismo del retinol
El retinol se metaboliza en cuatro productos importantes: ésteres de retinilo, ácido retinoico todo trans, 14-hidroxi-4, 14-retro retinol y 3,4-didehidroretinol todo trans y sus ésteres.
Los retinoides son necesarios para la embriogénesis, reproducción, visión, crecimiento, inflamación, diferenciación, proliferación y apoptosis.
Los retinoides se encuentran en los queratinocitos en dos formas: retinol y ésteres de retinilo, probablemente la forma de almacenamiento.
El metabolismo de los ésteres de retinilo a retinol es catalizado por la hidrolasa del éster de retinilo.
Mecanismo de acción de los retinoides tópicos.
Los retinoides influyen en una variedad de procesos celulares, como el crecimiento y la diferenciación celular, las alteraciones de la superficie celular y la modulación inmunitaria.
Muchos de sus efectos tisulares están mediados por su interacción con receptores de ácidos nucleicos y celulares específicos.
Los receptores celulares o citoplásmicos incluyen la proteína de unión al ácido retinoico celular (CRABP) tipos I y II y la proteína de unión al retinol celular ( Astrom et al 1991).
Los receptores de ácido nucleico se descubrieron en 1987 para revelar el mecanismo de acción por el cual la tretinoína y varios de sus análogos provocarían sus efectos biológicos.
Este descubrimiento de la existencia de un factor de transcripción del gen específico de la tretinoína llevó a la comprensión de que la tretinoína es una hormona.
Estos receptores nucleares están relacionados con una super familia, que incluyen receptores de esteroides, hormonas tiroideas y vitamina D.
Comprenden dos familias, cada una de las cuales está codificada por tres genes.
Receptores Retinoicos
La familia de receptores de ácido retinoico nuclear denominada RAR fue la primera en ser descrita y consta de tres formas (RAR-α, RAR-β, RAR-γ).
Estas son activadas por todos- trans específicos de RAR.-ácido retinoico (tretinoína).
Como tales, los RAR tienen dominios de unión de ADN y retinoides distintos y funcionan en pares.
Ya sea pares de receptores idénticos llamados homodímeros o pares de receptores diferentes llamados heterodímeros.
En la piel humana, los RAR se asocian con los receptores de retinoides X (RXR) para formar heterodímeros.
Los receptores de retinoides X o RXR son la segunda familia de receptores nucleares que interactúan con el ácido 9-cis retinoico.
Tanto los RAR como los RXR están presentes en la piel normal proporcionando la maquinaria necesaria para el proceso de reparación de retinoides de la piel fotodañada.
El subtipo RAR-γ representa casi el 90% de los RAR en la epidermis humana, mientras que el subtipo RXR-α representa casi el 90% de los RXR.
Por lo tanto, en su mayor parte, la piel humana normal está regulada por heterodímeros emparejados compuestos por RAR-γ y RXR-α.
El heterodímero requiere sólo un retinoide específico de RAR (tretinoína) para unirse a RARE e iniciar la actividad transcripcional.
La presencia de un retinoide de unión a RXR (ácido retinoico 9-cis) no confiere una trans-activación adicional inducida por el retinoide RAR.
Sin embargo, para que funcione el heterodímero, la proteína RXR debe estar presente físicamente para asociarse con la proteína RAR.
Acción celular de los retinoides
Esta es probablemente la forma en que los retinoides tópicos mejoran el fotoenvejecimiento modificando los programas de diferenciación celular:
1) iniciando el aumento de la proliferación epidérmica que conduce al engrosamiento epidérmico;
2) compactación del estrato córneo; y
3) biosíntesis y deposición de los glicosaminoglicanos (para que funcione el heterodímero, la proteína RXR debe estar presente físicamente para asociarse con la proteína RAR.
Los nuevos retinoides son selectivos para diferentes RAR, como el retinoide de tercera generación Adapalene para RAR-β.
Los retinoides más nuevos son antagonistas, que tienen una potente actividad antiinflamatoria y parecen prometedores como tratamiento tópico para la psoriasis.
Tretinoína
La tretinoína es el retinoide más investigado que cualquier otro retinoide implicado en el tratamiento del fotoenvejecimiento o intrínseco.
Aunque la tretinoína se ha utilizado en dermatología desde la década de 1960, su potencial en el tratamiento del envejecimiento no se descubrió hasta 1980.
La eficacia de la tretinoína en el tratamiento del fotoenvejecimiento fue demostrada por primera vez por Kligman et al. (1984) utilizando un modelo animal de fotoenvejecimiento.
Observaron que el tratamiento con tretinoína durante 10 semanas resultó en una zona de reparación significativa de colágeno nuevo en la dermis papilar, con el borrado de arrugas.
Esta interesante observación llevó a los investigadores a investigar el potencial de la tretinoína en el tratamiento del fotoenvejecimiento.
Estudios clínicos con tretinoína
Fisher y colegas (1996) estudiaron el tratamiento previo de la piel extirpada (fotoenvejecida) irradiada con UV con crema de tretinoína al 0,1%-
Observaron como resultado un bloqueo completo de la síntesis de colagenasa intersticial y gelatinasas evitando así la degradación del colágeno.
Además, la aplicación de tretinoína al 0,1% también bloqueó la activación inducida por UV de los factores de transcripción nucleares AP-1 y NF-κB.
Tras las observaciones ex vivo, Kligman y sus colegas (1986) llevaron a cabo un estudio abierto controlado con vehículo para evaluar la eficacia clínica de tretinoína al 0,05%.
El estudio implicó la aplicación de tretinoína al 0,05% en la piel fotoenvejecida del rostro y del antebrazo durante un período de 3 a 12 meses.
Curiosamente, la tretinoína resultó en una mejora clínica de la piel fotoenvejecida.
Además, el examen histológico mostró depósito de fibras de reticulina y nueva formación de colágeno dérmico (tipo I y III) acompañado de angiogénesis en la dermis papilar.
Los alentadores resultados estimularon a realizar una gran cantidad de ensayos clínicos para confirmar la eficacia clínica de la tretinoína.
Tretinoína en el envejecimiento intrínseco
Hasta la fecha, solo se ha realizado un estudio clínico controlado con vehículo para evaluar el uso de tretinoína tópica para el tratamiento de la piel envejecida cronológicamente.
En este estudio, se aplicó una crema de tretinoína al 0,025% una vez al día en la piel de seis mujeres durante un período de 9 meses ( Kligman et al 1993).
La crema se aplicó en la parte interna del muslo y el vehículo en el otro.
Clínicamente, la mejoría de la piel fue modesta; mostrando una piel menos escamosa, menos arrugada y un poco más firme con un tono rosado.
Cambios histológicos con el tratamiento de tretinoína
Por el contrario, los cambios histológicos asociados con el tratamiento con tretinoína fueron mucho más marcados, en comparación con el vehículo.
La tretinoína dio como resultado un marcado aumento en el espesor de la capa de células epidérmicas y granulares y produjo uniformidad en la densidad de queratinocitos.
Ultraestructuralmente, se observó un aumento de las fibrillas de anclaje a nivel de la unión dermoepidérmica.
En la dermis, se observó el desarrollo de varias micro vasculaturas nuevas (angiogénesis) y la producción de nuevo material elástico y GAG.
Estos cambios morfológicos sugirieron que la magnitud del efecto de la tretinoína podría ser mayor para la piel envejecida cronológicamente que para la piel fotoenvejecida.
Sin embargo, es necesario realizar ensayos clínicos multicéntricos a gran escala para confirmar la utilidad de la tretinoína para el envejecimiento cronológico.
Isotretinoína
El hecho observado de que la isotretinoína tópica (ácido 13- cis retinoico) da como resultado un borramiento de las arrugas dependiente de la dosis.
Cunningham evaluó el potencial de la crema tópica de isotretinoína al 0,1% en un estudio aleatorizado de 6 meses.
Los pacientes tratados con isotretinoína mostraron una mejoría de las arrugas finas y la pigmentación, en comparación con los sujetos tratados con placebo (Cunningham 1990).
Posteriormente, en 2 estudios separados, Sendagorta et al. (1992) evaluaron el potencial de la isotretinoína en el tratamiento de pacientes que sufren de fotodaño leve a moderado.
En ambos estudios, se aplicó crema de isotretinoína al 0.05% durante 12 semanas, seguida de la aplicación de isotretinoína de mayor concentración (crema al 0.1%) durante las siguientes 24 semanas.
Beneficios dermatológicos
Ambos estudios dieron como resultado una mejora estadísticamente significativa en la apariencia general. Las arrugas finas, la pigmentación discreta, el tono cetrino y la textura de la piel fotoenvejecida sin causar ninguna irritación significativa
Del mismo modo, Maddin et al (2000) llevó a cabo un ensayo con crema de isotretinoína al 0,1% en 800 pacientes con fotodaño de moderado a grave.
Después de 36 semanas de tratamiento diario continuo, el grupo tratado con isotretinoína mostró una mejoría estadísticamente significativa (p <0,01).
Superior en apariencia general, arrugas finas y gruesas, textura, y máculas hiperpigmentadas después de 12 semanas de tratamiento, que fue evidente hasta las 36 semanas.
Cambios histológicos en tratamiento con isotretinoína
Además, los estudios histológicos indicaron un aumento significativo del grosor epidérmico de las pieles obtenidas del grupo tratado con isotretinoína.
No se observaron cambios significativos en elastosis dérmica, grosor de la dermis, contenido de melanina epidérmica, número de fibroblastos y displasia de melanocitos o atipia de queratinocitos.
Aunque del cinco al diez por ciento de los pacientes experimentaron irritación severa, la mayoría de los otros pacientes experimentaron solo una irritación leve.
Además, el nivel plasmático de isotretinoína no mostró un aumento sostenido de su concentración durante el período de 36 semanas, lo que indica la ausencia de acumulación de fármaco.
Retinol
El alcohol de vitamina A o el retinol todo trans pertenecen a la familia de los retinoides naturales endógenos y es un precursor de la síntesis de ácido retiniano y retinoico endógeno.
Estudios mas destacados del Retinol
Aunque el retinol se ha utilizado en productos cosméticos OTC desde 1984, su potencial en el tratamiento del fotoenvejecimiento aumento gracias a Kang et al (1995).
El mostró que la aplicación de todo- trans retinol induce un espesamiento epidérmico y mejora la expresión de ARNm y proteínas de CRABP II y CRBP, al igual que el ácido retinoico.
Además, los autores también observaron que el retinol mostraba solo signos mínimos de eritema e irritación a diferencia de la tretinoína.
En otro estudio Fluhr y sus colegas (1999) confirmaron que el retinol produce una pérdida de agua transepidérmica, eritema y descamación menores que el ácido retinoico.
Curiosamente, Fisher y sus colegas (1996, 1997) demostraron además que el retinol inhibe la inducción de MMP por UV y estimula la síntesis de colágeno en la piel fotoenvejecida.
Sin embargo, se observó que el retinol es 20 veces menos potente que la tretinoína y requiere una conversión adicional en ácido retinoico.
Cambios histológicos con la aplicación de Retinol
Duell y colegas (1996) demostraron que el retinol podría ser tan eficaz como el ácido retinoico en la producción de “cambios histológicos mediados por retinoides”,
Cambios como el engrosamiento epidérmico y la proliferación de queratinocitos, pero con mucha menos irritación.
Pierard-Franchimont y sus colegas (1998) realizaron por primera vez un ensayo clínico controlado con formulación de retinol.
Observaron que la formulación de retinol dio como resultado una mejora significativa en las arrugas finas después de 12 semanas de tratamiento.
Posteriormente, Varani y colaboradores (2000) estudiaron el efecto de la aplicación tópica de retinol al 1% en 53 personas (80 años o más) con piel envejecida.
La aplicación de retinol durante 7 días redujo la expresión de MMP (metaloproteinasa de matriz), colagenasa y gelatinasa con un aumento concomitante en el crecimiento de fibroblastos y la síntesis de colágeno.
Por tanto, se puede concluir que el retinol debería ser eficaz en el tratamiento del envejecimiento y el fotoenvejecimiento.
Sin embargo, el vehículo utilizado para la administración de retinol desempeñaría un papel crucial en la obtención de su eficacia-
Ya que el retinol es extremadamente inestable y se degrada fácilmente a formas biológicamente inactivas al exponerse a la luz y al aire.
Derivados del retinol
Los derivados del retinol se han desarrollado para mejorar la estabilidad química del retinol.
Los derivados del retinol como el acetato de retinilo, el propionato de retinilo y el palmitato de retinilo se han utilizado ampliamente en lugar del retinol.
Desafortunadamente, no demostraron ninguna mejora estadísticamente significativa con respecto al placebo.
Combinaciones de retinol
La combinación de retinol está ganando gran importancia en el tratamiento de trastornos cutáneos como, ya que se han observado efectos terapéuticos mejorados.
Los investigadores han intentado recientemente el uso de retinol en combinación con otros agentes anti-envejecimiento.
Retinol y Vitamina C
Seité y sus colegas (2005) realizaron estudios clínicos en mujeres para investigar los efectos de retinol más vitamina C aplicada tópicamente en la piel envejecida.
El estudio 1 implicó un tratamiento de 3 meses con una combinación de retinol (0,07%) y vitamina C (3,5%) aplicada dos veces al día en 8 voluntarios.
Después del tratamiento de 3 meses, se observaron cambios histológicos como adelgazamiento del estrato córneo, engrosamiento de la epidermis viable y aumento del índice de interdigitación.
En el segundo estudio, los voluntarios con piel fotoenvejecida fueron tratados durante 6 meses con una combinación de retinol (0,04%) y vitamina C (3%) dos veces al día.
Después del tratamiento tópico de 6 meses, los cambios histológicos observados se concentraron principalmente a nivel dérmico.
Tanto los grupos tratados como los de control mostraron el mismo patrón de distribución del procolágeno tipo I.
Sin embargo, el alto nivel de procolágeno tipo III se redujo en el grupo tratado con retinol y vitamina C, resultando en una menor proporción.
Se concluyo que el retinol con vitamina C podría revertir, al menos en parte, los cambios cutáneos inducidos por el envejecimiento.
Retinol y la hidroquinona
Draelos (2005) evaluó la eficacia del retinol (0,3%) y la hidroquinona (4%) en el tratamiento del fotoenvejecimiento en comparación con tretinoína al 0,05%.
Esta combinación disminuyó los signos de despigmentación, arrugas finas y rugosidad táctil dentro de las 16 semanas de tratamiento.
Retinol y Acido Glicólico
Feinberg y colegas (2004) evaluaron la eficacia de la combinación de retinol (0,1%) y ácido glicólico (8%) en comparación con los agentes individuales.
Observaron que la combinación de retinol y ácido glicólico ofrecía una mejora significativa en la apariencia en comparación con el ácido glicólico o el retinol solo.
Barkovic y sus colegas (2005) evaluaron la eficacia de la combinación de retinol y dimetilenolamina en el tratamiento del envejecimiento cronológico.
El estudio demostró mejoras rápidas y significativas en la apariencia de la piel envejecida con la aplicación diaria de la combinación de retinol y dimetilenolamina.
Retinaldehído
El retinaldehído es un precursor del ácido retinoico, que se forma como un metabolito intermedio en la transformación del retinol en ácido retinoico en los queratinocitos humanos.
En la piel, el retinaldehído se metaboliza a ácido retinoico, así como a retinol y ésteres de retinilo, lo que indica su uso en el tratamiento del fotoenvejecimiento ( Sass et al 1996 ).
Además, el metabolismo del retinaldehído a ácido retinoico ocurre solo por los queratinocitos en una etapa pertinente de diferenciación.
Lo que lleva a una administración más controlada de ácido retinoico y efectos adversos asociados con retinoides más débiles.
Es de destacar que el retinaldehído tópico fue bien tolerado en la piel humana y también dio como resultado la inducción de ARNm y proteína de CRABP tipo II.
Tambien aumento del grosor epidérmico, aumento de la expresión de queratina-14 y aumento de la proliferación de queratinocitos.
Sin embargo, más tarde se demostró que el retinaldehído ejerce estas actividades biológicas solo en la transformación en ácido retinoico ( Didierjean et al 1999 ).
Estudios clínicos del Retinaldehido
En un ensayo clínico abierto, Ochando et al. (1994) estudiaron el efecto del retinaldehído al 0,05% en fotoenvejecimiento leve a moderado.
Al final de los 4 meses, se observó una reducción considerable de la rugosidad de la superficie y arrugas gruesas.
Además, el tratamiento con retinaldehído se asoció con muy pocos efectos adversos.
Posteriormente, Creidi y colaboradores (1998 , 1999) llevó a cabo un ensayo para comparar la eficacia de retinaldehído al 0,05% con ácido retinoico al 0,05%..
Los estudios indicaron que tanto el retinaldehído como el ácido retinoico eran igualmente eficaces para reducir las arrugas y la aspereza de la piel.
Sin embargo, el ácido retinoico dio como resultado una mayor incidencia de irritación local que el retinaldehído, lo que afectó negativamente el cumplimiento del paciente.
En otro estudio, Diridollou y colegas (1999) evaluaron el efecto de retinaldehído al 0.05% versus vehículo en 40 pacientes.
El grupo tratado con retinaldehído mostró un aumento significativo en el grosor epidérmico, así como en la elasticidad cutánea (p <0,01).
De manera similar, el tratamiento con retinaldehído tendió a aumentar el grosor dérmico y reducir la rigidez cutánea y fue muy bien tolerado por los pacientes.
Así, se puede concluir que el retinaldehído es un agente tópico útil para el tratamiento de pieles envejecidas y fotoenvejecidas, con menor frecuencia de irritación.
Tazaroteno
El tazaroteno es un retinoide acetilénico novedoso que se sabe que es eficaz en el tratamiento tópico de la psoriasis y el acné.
El tazaroteno es un profármaco que se metaboliza rápidamente a su metabolito activo ácido tazaroténico.
Debido a su estructura poliaromática rígida, no sufre ningún cambio de isomerización o conformación en la piel.
Aunque el tazaroteno pertenece a la familia de los retinoides, muestra un patrón de selectividad de receptor diferente al que se encuentra con la tretinoína.
Mecanismo de acción del Tazaroteno
La tretinoína activa directamente todos los subtipos de RAR e indirectamente los RXR, mientras que el ácido tazaroténico se une selectivamente a RAR-β y RAR-γ pero no a los RXR.
El ácido tazaroténico modula la expresión de genes que responden a retinoides, incluidos los que regulan la proliferación, diferenciación celular, y la inflamación.
Estudios clínicos del Tazaroteno
Sefton et al. (2000) realizaron por primera vez un ensayo piloto, doble ciego y aleatorizado para evaluar la eficacia del gel de tazaroteno al 0,1% en 10 mujeres sanas con fotodaño moderado de la piel del antebrazo.
Al final de las 12 semanas, se observó una reducción significativa en el moteado pigmentario, las arrugas finas y la aspereza de la piel en el grupo tratado con tazaroteno, como se evidencia en las réplicas de la superficie de la piel de silicona.
Además, las investigaciones histopatológicas indicaron una reducción de la atipia queratinocítica y una restauración de la polaridad de los queratinocitos.
Lowe y colegas (2004) compararon la eficacia de la crema de tazaroteno al 0,1% y la crema emoliente de tretinoína al 0,05% en un estudio doble ciego, aleatorizado y multicéntrico de 24 semanas (n = 173).
Cambios histológicos
En la semana 16, la incidencia de éxito del tratamiento (> 50% de mejoría global) en el punto final del estudio fue del 78% en el grupo de tazaroteno.
Y del 67% en el grupo de emoliente de tretinoína, con significación estadística a favor del tazaroteno.
Todas las medidas de eficacia también favorecieron al tazaroteno:
Para la evaluación global integrada del fotodaño en la semana 16,
las arrugas finas en la semana 24,
la hiperpigmentación moteada en las semanas 12 y 16
las arrugas gruesas en la semana 4.
No hubo diferencias entre los grupos en la incidencia de sujetos que lograron al menos una mejora de 1 grado en la despigmentación irregular, lentigos, aparición de tamaño de poro, elastosis, rugosidad táctil, telangiectasia y queratosis actínica.
Los eventos adversos locales observados fueron generalmente de gravedad leve o moderada y fueron mayores (principalmente ardor) con concentraciones más altas de tazaroteno.
Phillips y colegas (2002) llevó a cabo un ensayo clínico que implicó el tratamiento de 563 sujetos con fotodaño facial con crema de tazaroteno al 0,1% durante 24 semanas.
En la semana 24, el tazaroteno resultó en una proporción mayor de pacientes que lograron el éxito del tratamiento (> 50% más de mejora).
Los cambios pigmentarios mostraron una mejora estadísticamente significativa después de 2 semanas de tratamiento.
Beneficios Dermatologicos
Las arrugas finas mejoraron en el grupo de tazaroteno después de 4 semanas de tratamiento. y las arrugas gruesas, la elastosis y el tamaño de los poros mejoraron significativamente en la semana 12.
La telangiectasia y las queratosis actínicas no mejoraron significativamente después de 24 semanas de tratamiento, no siendo estas dos variables las medidas de resultado primarias del estudio.
Después de las primeras 24 semanas, se siguió una extensión abierta de la crema de tazaroteno al 0,1% durante otras 28 semanas.
Se observó una mejoría clínica adicional, que no se estabilizó después de 52 semanas de tratamiento, lo que sugiere el valor del tratamiento a largo plazo.
La irritación fue generalmente leve o moderada y disminuyó con el tratamiento en curso, mientras que la concentración plasmática de ácido tazaroténico no aumento.
El tazaroteno tópico ofreció eficacia para mejorar los múltiples efectos del fotodaño.
Fue más eficaz que el vehículo para reducir las arrugas finas, la hiperpigmentación moteada, los lentigos, la despigmentación irregular, el tamaño aparente de los poros.
La significancia se logró ya en la semana 2 con hiperpigmentación moteada, lentigos, despigmentación irregular y elastosis y no se estabilizó en la semana 24.
La mayoría de los pacientes informaron mejoras en su fotodaño ya en la semana 4.
Los eventos adversos fueron predominantemente leves o moderados signos o síntomas de irritación de la piel.
Adapalene
El adapaleno se considera un retinoide sintético de tercera generación que contiene una columna vertebral de ácido naftoico.
A diferencia del ácido retinoico, el adapaleno muestra selectividad por el receptor nuclear del ácido retinoico (RAR β / γ).
Se dirige a la descamación anormal de la piel, modula la diferenciación celular y posee propiedades antiinflamatorias (Leyden 2001).
Además, debido a su selectividad por receptores, provoca menos irritación cutánea. Adapalene se está utilizando con éxito para el tratamiento del acné.
Estudios Clinicos
Kang et al. (2003) realizaron un estudio en 83 pacientes que padecían queratosis actínica y lentigos solares y otros síntomas de fotoenvejecimiento.
Para evaluar el potencial terapéutico del gel de adapaleno (0,1% o 0,3%) o vehículo durante 4 semanas, seguidas de aplicaciones dos veces al día, si se tolera, hasta por 9 meses.
Después de 9 meses, 0,5 + 0,9% y 2,5 + 0,9%, se observó una reducción de las queratosis actínicas con gel de adapaleno al 0,1% y 0,3%, respectivamente.
Mientras que, con el vehículo gel, las queratosis actínicas aumentaron en un 1,5 + 1,3% (p <0,005).
Beneficios en la piel
Se observó un aclaramiento significativo de los lentigos solares en pacientes tratados con gel de adapaleno dentro de 1 mes de tratamiento.
Al final de los 9 meses, el 57% y el 59% de los pacientes tenían lesiones más brillantes en los grupos de adapaleno 0,1% y 0,3%, respectivamente, en comparación con sólo el 36% en el grupo de vehículo (p <0,05).
Además, las evaluaciones histológicas revelaron atipia celular mejorada y contenido reducido de melanina epidérmica en el grupo tratado con adapaleno en comparación con el grupo tratado con vehículo.
Una evaluación retrospectiva de fotografías clínicas reveló una mejora significativa en las arrugas y otras características clínicas de la piel fotoenvejecida con adapaleno en comparación con su vehículo.
Como se esperaba, adapalene fue muy bien tolerado por los pacientes involucrados en el estudio.
Por tanto, el adapaleno se puede emplear como tratamiento de segunda línea del fotoenvejecimiento principalmente en pacientes que demuestran intolerancia extrema a los retinoides convencionales.
Sin embargo, se deben realizar ensayos clínicos a gran escala para validar la eficacia del adapaleno.
Alitretinoína
La alitretinoína o el ácido 9-cis-retinoico es un retinoide endógeno natural que se une y activa todos los subtipos intracelulares conocidos de RAR y RXR ( Cheer y Foster 2000 ).
Su uso en el tratamiento tópico del sarcoma de Kaposi asociado al SIDA está bien documentado en la literatura ( Bodsworth et al 2001 ).
Además, también se ha demostrado su seguridad y eficacia en el tratamiento normal de la dermatitis crónica de la mano ( Ruzicka et al 2004 ).
Baumann y colegas (2005) recientemente realizó un estudio piloto de etiqueta abierta en 20 pacientes con piel fotodañada para evaluar la eficacia de la alitretinoína tópica al 0.1%.
El tratamiento tópico con alitretinoína mostró una mejoría en las queratosis seborreicas, queratosis actínicas y otros síntomas del fotoenvejecimiento.
Además, el tratamiento fue bien tolerado por los pacientes.
Sin embargo, se necesitan ensayos controlados ciegos más grandes para conocer el papel y la eficacia de la alitretinoína en el tratamiento del fotoenvejecimiento.
Seletinoide G
El seletinoide G representa una cuarta generación de retinoides que podría encontrar un lugar importante en el tratamiento del fotoenvejecimiento intrínseco.
Como otros retinoides sintéticos, el seletinoide G muestra selectividad de receptor para RAR-γ, que se expresa predominantemente en la epidermis en comparación con otros RAR.
Kim y colegas (2005) evaluaron la seguridad y eficacia del seletinoide G en comparación con la tretinoína para el tratamiento del fotoenvejecimiento intrínseco después de la aplicación tópica en 23 pacientes.
La piel intrínsecamente envejecida, después del tratamiento tópico con seletinoide G mostró un aumento en las expresiones de procolágeno tipo I, tropoelastina y fibrilina-1, y una reducción de la MMP-1 similar a la de la tretinoína, lo que demuestra su potencial en el tratamiento del envejecimiento intrínseco.
Además, en la piel joven irradiada con UV, el tratamiento con seletinoide G tópico inhibió la disminución inducida por UV del procolágeno tipo I y el aumento inducido por UV de MMP-1 y proteína c-Jun similar al observado con tretinoína.
Curiosamente, la aplicación tópica de seletinoide G bajo oclusión no indujo irritación de la piel en contraste con la tretinoína, que causó eritema severo.
Por lo tanto, el seletinoide G parece ser tan eficaz como la tretinoína en el tratamiento del fotoenvejecimiento intrínseco con la ventaja añadida de la ausencia de irritación de la piel.
Sin embargo, se necesitan ensayos controlados ciegos más grandes para validar el papel y la relación beneficio-riesgo del seletinoide G en el tratamiento del fotoenvejecimiento intrínseco.
Efectos adversos de los retinoides tópicos
El efecto adverso más común y frecuente de los retinoides tópicos se conoce como “reacción retinoide”, que se caracteriza por prurito, sensación de ardor en los lugares de aplicación, eritema, descamación.
Es más común con tretinoína y tazaroteno que con isotretinoína, adapaleno, retinol y retinaldehído.
Se ha descubierto que la “reacción retinoide” se debe al ácido carboxílico libre en el extremo polar del retinoide.
Reacción Retinoide
La ‘reacción retinoide’ se manifiesta generalmente en las primeras semanas de tratamiento y se cree que se inicia con la liberación de citocinas proinflamatorias como IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-8.
El otro efecto secundario asociado con la terapia con retinoides es la fotosensibilización, que normalmente ocurre al comienzo de la terapia.
Se aconseja a los pacientes en terapia con retinoides que eviten la exposición excesiva al sol y tomen medidas de precaución (como el uso de protectores solares) para protegerse del sol.
Sin embargo, después de unos meses de terapia, la respuesta de la piel a la radiación ultravioleta vuelve a la normalidad.
Efectos secundarios
Durante los últimos 40 años, no se han observado efectos secundarios sistémicos en el tratamiento a largo plazo con el retinoide tópico en adultos jóvenes.
Además, Lattarino y colegas (1997) encontraron que la tretinoína tópica no tenía ningún efecto detectable sobre los niveles plasmáticos endógenos de tretinoína o sus metabolitos.
Esto se debe principalmente a la captación transdérmica limitada de estos agentes ( Krautheim y Gollnick 2003).
Las mujeres embarazadas o en edad fértil deben usar los retinoides tópicos con precaución, ya que se sabe que los retinoides en exposición sistémica causan teratogenicidad / embriotoxicidad.
Sin embargo, en más de 25 años de uso tópico de tretinoína para el tratamiento del acné no ha habido casos de teratogenicidad relacionada (Kligman 1988).
Además, en un estudio de casos y controles de 215 madres que estuvieron expuestas a tretinoína tópica en el primer trimestre del embarazo,
La prevalencia de malformaciones fetales mayores en el grupo expuesto a tretinoína fue del 1,9% frente al 2,6% en el grupo de control, lo que indica la seguridad de tretinoína tópica ( Jick et al 1993).
Incluso entonces, es prudente aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento o, si están embarazadas, que suspendan el uso de retinoides tópicos.
Contrarrestar los efectos adversos del retinol
Para contrarrestar los síntomas de la reacción retinoide , normalmente se recomienda reducir la frecuencia de aplicación o cambiar a un retinoide menos irritante.
Se ha sugerido la adición de indometacina al 3% o hidrocortisona al 1% a la formulación de retinoides, o con un corticosteroide tópico de potencia baja a media para aliviar los síntomas ( Torras 1996 ).
Sin embargo, si los pacientes no pueden tolerar ni siquiera la concentración más baja de retinoides, se debe suspender el tratamiento.
La aplicación de un retinoide sintético (N-retinoil-D-glucosamina) mostró una buena eficacia en la reparación de la piel fotoenvejecida, pero no indujo irritaciones de la piel en comparación con el ácido retinoico.
La coadministración de otros agentes terapéuticos, que pueden tener sus propios efectos sobre la duración prolongada.
La necesidad de una hora es tener un enfoque que pueda contrarrestar eficazmente los efectos adversos asociados con la terapia con retinoides y no requeriría la coadministración de ningún agente terapéutico.
De hecho, creemos que se podría lograr lo mismo modulando los sistemas de administración empleados para los retinoides tópicos.
